病例提供者
医院王峰
基本情况患者男性，3岁。患儿无明显诱因出现步态不稳，偶有头痛。年3月2日，因“步态不稳7天”医院神经外科。
头颅MRI：右侧小脑半球见大小约3.9x2.9cm的长T1、T2信号影。内见少许血管影，增强后轻度不均匀强化，推挤第四脑室。
诊断：右小脑高级别胶质瘤（WHOIV级）。
治疗方案首程治疗年4月3日，全麻下行“小脑巨大占位切除术+开颅颅内减压术+窦修补术”。
术后病理：（小脑）肿瘤，细胞呈短梭形，核分裂象易见，间质粘液样变，可见分枝状血管，诊断为恶性肿瘤（高级别）。
免疫组化：肿瘤细胞呈CyclinD1（+）、BOCR2（+）、SATB2（+）、WT-1（-）、CMYC（-）、ERG（-）、desmin（-）、myogenin（-）、S（部分+）、P63（-）、PCK（-）、SMA（-）、GFAP（-）、INI-1（无缺失）、Oligo-2（个别+）、ATRX（无缺失）、H3K27M（-）、P53（灶性+）、EMA（-）、NeuN（-）、Ki-67（MIB-1）阳性率20%。
PCR检测：未检出IDH1基因第密码子突变；未检出IDH2基因密码子突变；未检出H3F3A第27密码子突变；未检出HIST1H3B第27密码子突变。
术后随访：
二程治疗（术后7个月，肿瘤复发）年10月，患者再次出现步态不稳，伴恶心、呕吐。
头颅MRI：小脑半球团块占位伴异常强化，考虑肿瘤性病变并瘤卒中可能性大。
年10月30日，患者就医院，全麻下行“后正中左拐开颅肿瘤切除术”。
术后病理：（小脑占位）高级别胶质瘤，细胞异型明显，核分裂象多见，可见假栅栏样坏死，考虑神经源性恶性肿瘤，结合形态及免疫组化结果不除外髓母细胞瘤；免疫组化（-11-09）：GFAP（局灶+）、OligII（少数+）、NeuN（+）、Syn（-）、CD34（血管+）、EMA（-）、IDHRH（-）、P53（少数+）、ATRX（+）、Ki-67（约20%+）、INI1（+）、NF（-）、Inhibin-a（-）、NSE（+）、S-（+）、STAT6（-）、MAP2（+）。
年11月13日，北京市神经外科研究所神经病理会诊结果为高级别胶质瘤，WHOⅣ级。
年11月23日，我院病理会诊结果为：（小脑）恶性肿瘤（高级别），鉴别诊断包括BCOR阳性的高级别神经上皮肿瘤与高级别胶质瘤，建议行免疫组化及FISH检测BCOR及CIC基因协助分析（患者未做）。
三程治疗（肿瘤再次复发）年1月30日，MRI（医院）：脑干右侧至脑腔腹侧切除部位可见肿瘤影：属局部复发；左侧脑室前角及左侧脑室体部肿瘤影：可见脑室内弥散。
放疗：年2月8日，开始为患者行全脑室/基地池质子放疗。处方剂量：45Gy(RBE)+局部追加14.4Gy，共59.4Gy（RBE）。
年2月20日，复查MRI提示局部复发病灶及脑室内弥散病灶的增大。
年3月6日，复查MRI提示脑干进一步被挤压移位、侧脑室扩大，患者出现头痛、恶心症状。
年3月6日，终止放疗，患儿共完成放疗剂量：DT=32.4Gy/18F。
年4月~年5月，我院补充放疗，DT=24Gy/2cGy/12F。
CT
化疗：年2月8日~年3月6日，于日本信医院接受注射用替莫唑胺（50mg/m2，qd×28d，ivgtt）和地塞米松（1.5mg，bid）化疗。
年3月20日至今，接受阿帕替尼（1/3片，qd）+注射用替莫唑胺（50mg/m2，ivgtt，qd×5d/28天）治疗。肿瘤控制佳，不良反应耐受良好。
复查MRI（.9.2）
病例小结该例患者是一例高级别胶质瘤（WHOⅣ级）。高级别胶质瘤容易快速恶性进展，造成颅内压升高或局灶性神经功能缺损。对于这部分患儿，手术切除是首选的治疗方案，完全切除是良好的预后因素，除此之外，无论切除程度如何，术后均推荐行放化疗，以避免或延缓复发。
该例患儿在首次手术治疗后未行辅助治疗，肿瘤在7个月内发生复发。患儿复发后出现步态不稳，伴恶心、呕吐，考虑脑瘤性卒中的可能性，于是选择再次行手术切除治疗。然而患儿在短期内再次复发，随后给予放化疗同步治疗。该患儿在国外的初始化疗方案为注射用替莫唑胺（50mg/m2，qd，ivgtt），并且使用地塞米松控制症状。回国后调整为注射用替莫唑胺（50mg/m2，qd，ivgtt）+阿帕替尼（1/3片，qd）。患儿发病至今已生存28个月，肿瘤控制佳，不良反应耐受良好。
作者思考儿童脑肿瘤发病率一直高居儿童实体肿瘤的首位，脑部及神经系统肿瘤更是仅次于白血病的头号杀手1。胶质瘤是一种较为常见的中枢神经系统肿瘤。世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤分为WHOⅠ～Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤。
对于儿童低级别胶质瘤，首先应争取在安全前提下最大限度的手术切除。手术全切者不推荐其他辅助治疗，出现复发时再行放化疗；如果肿瘤未能全切，则需要考虑放化疗。对于儿童高级别胶质瘤，同样需要争取在安全前提下最大限度的手术切除，但无论切除程度如何，术后均推荐行放化疗。但不同年龄患儿辅助治疗策略不同，＞３岁可直接行放化疗，＜３岁者建议先行化疗，３岁后再行放疗。然而目前，小儿高级别胶质瘤尚无标准的化疗方案，而且效果还不能满足需求。
CCG-研究证实PCV化疗[环己亚硝脲（洛莫司汀）+甲基苄肼+长春新碱]在儿童高级别胶质瘤辅助治疗中的疗效，结果显示PCV+放疗组的5年无事件生存率（EFS）为46%±10%，单纯放疗组的5年EFS率为18%±7%。
替莫唑胺在成人高级别胶质瘤中疗效显著，研究者们继续探究在儿童高级别胶质瘤治疗中替莫唑胺是否有类似的疗效。ACNS研究2对例高级别胶质瘤患儿行替莫唑胺化疗+放疗，随访结果与CCG-研究进行比较，在３年EFS率和总生存期（OS）上，替莫唑胺与PCV方案无明显差别。
ACNS研究结果
抗血管生成等靶向药物的出现，为高级别胶质瘤提供了更多选择。而化疗药物联合抗血管生成等靶向药物的治疗可能会为患者带来更好的获益。Kim等为17例新发弥漫性脑桥胶质瘤（DPG）患儿采取的化疗方案为替莫唑胺＋沙利度胺3，总的肿瘤控制率达到92%，总反应率83%，中位无进展生存期（PFS）为7.2个月，中位OS为12个月。对于本例患者，我们选择替莫唑胺与抗血管生成药物阿帕替尼联合，该药物通过高度选择性竞争细胞VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，从而抑制肿瘤组织新血管生成。
替莫唑胺静脉给药是否同口服制剂具有相同的疗效？一项多中心、开放、随机临床交叉对照试验对两者的等效性进行了验证4，24例接受替莫唑胺治疗的胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤患者先后接受替莫唑胺注射液和莫唑胺胶囊。结果显示患者在接受注射剂和口服剂后替莫唑胺的平均血药浓度-时间曲线近似，证明两者具有生物等效性。
不同剂型替莫唑胺用药后的平均血药浓度-时间曲线对比
儿童患者临床使用替莫唑胺口服胶囊时，会遇到诸多问题，胶囊制剂不易被吞咽，自配制口服剂又存在对口腔及消化道黏膜的损伤等安全性问题。因此，对于儿童患者，静脉给药可能是更佳的给药方式5,6。
参考文献：
1.SpostoR.JNeurooncol..
2.Cohen,K.J.etal.Neuro-Oncology,,13(3),–.
3.KimCY,KimSK,PhiJH,etal.JNeurooncol,,(2):-.
4.BlancaD.Diez,etal.CancerChemotherPharmacol,,65:–.
5.MukandJA,BlackintonDD,CrincoliMG,etal.AmJPhysMed.Rehabil,,80(5),–.
6.RanganathP，etal．BiomedResInt,:618．
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