儿童连续性血液净化治疗
本文涉及的专业词汇：
1.连续性血液净化：continuousbloodpurification，CBP
2.持续肾脏替代疗法：continuousrenalreplacementtherapy,CRRT
3.连续性动-静脉血液滤过：continuousarterio－venoushemofiltration，CAVH
4.缓慢连续超滤：slowcontinuousultrafiltration，SCUF
5.连续性静－静脉血液滤过：continuousveno－venoushemofiltration，CVVH
6.连续性静－静脉血液透析：continuousveno－venoushemodialysis，CVVHD
7.连续性静-静脉血液透析滤过：continuousveno－venoushemodiafiltration，CVVHDF
8.枸橼酸－葡萄糖抗凝液A配方：anticoagulantacidcilratedextroseformulaA，ACD-A
9.体外膜肺氧合：extracorporealmembraneoxygenation，ECMO
连续性血液净化（CBP）能够模拟肾小球的滤过原理，通过对流、弥散、吸附作用清除内源性和外源性毒物或者代谢废物。血液净化技术在儿科领域的起步较成人晚，我国儿科血液净化开始于20世纪80年代。近年来，随着医疗保障体系的健全，血液净化治疗的患儿逐年增加，CBP在儿科的应用得到较快发展，目前不仅仅应用于重症肾功能衰竭患儿的救治，还应用于其他非肾脏疾病的领域如全身炎症反应综合征（SIRS）、脓毒症（sepsis）、多器官功能衰竭（MODS）、液体超负荷、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、严重电解质与代谢紊乱、心脏外科术后等，并且临床疗效评价日益肯定，成为PICU重要的抢救技术之一。儿童CBP治疗的管理与成人有较大的区别，在治疗时机、治疗模式、治疗剂量、持续时间、抗凝方式、并发症风险等方面尤其突出。一、CBP治疗的原理
CBP通过弥散、对流或吸附以清除溶质，其基本原理如下：
1.弥散是指血液和透析液中的分子穿过半透膜两侧，在限定的空间内自由扩散，最终达到相同的浓度。弥散的驱动力是溶质分子的浓度差，最终的结果是溶质依靠浓度梯度从高浓度一侧向低浓度一侧转运。
2.对流是指当半透膜两侧的液体存在压力差时，液体就会从压力高的一侧流向压力低的一侧，液体中的溶质也会随之穿过半透膜。半透膜两侧的压力差称为跨膜压，即对流的源动力。影响通过对流清除溶质的因素有滤过膜的面积、跨膜压、筛选系数和血流量等。中等分子质量物质可通过对流机制予以清除。
3.吸附是指通过将溶质吸附在滤器膜的表面，或吸附在滤器中活性炭、树脂上，从而清除溶质分子。吸附作用与溶质的浓度关系不大，主要与溶质和膜的亲和力以及膜的吸附面积有关。二、CBP的治疗模式
儿童CBP治疗有多种模式选择，取决于年龄、初始治疗的原因、现有的血液净化设备及专家的建议。连续性动-静脉血液滤过（CAVH）最早应用于急性肾衰竭患者，但由于CAVH需要留置动脉导管，依靠血压作为动力且并发症多。随着血液净化在临床的迅速发展，目前儿童CBP的主要治疗模式包括缓慢连续超滤（SCUF）、连续性静－静脉血液滤过（CVVH）、连续性静－静脉血液透析（CVVHD）和连续性静-静脉血液透析滤过（CVVHDF）。
根据病情严重程度以及不同的病因采用相应的治疗模式，一般SCUF主要用于清除过多液体，CVVH通过对流原理以清除中分子溶质尤其炎症介质为主，CVVHD通过半透膜的弥散功能主要清除大量的小分子溶质，CVVHDF是以对流联合弥散方式清除中小分子物质，可应用于严重全身炎症反应综合征、多器官功能衰竭的患儿。研究显示，血液净化模式与病死率无相关性，没有哪一种治疗模式特别优越，应该根据治疗需要进行选择。
三、CBP治疗的适应证及时机
儿童CBP治疗过去主要应用于急性肾损害（AKI）以及急性肾衰竭（ARF）。溶血尿毒综合征、败血症以及烧伤是既往引起儿童和新生儿AKI常见病因。在过去十几年里，AKI的病因发生了较大的变化。目前，AKI主要是其他疾病的并发症，如心、肝、肺相关疾病以及肿瘤、先天性心脏病术后、骨髓移植术后、脓毒症、肾毒性药物、感染性休克等。最近的研究表明，PICU中10％的患儿并发AKI，入院时已有AKI均和PICU住院时并发AKI均与病死率直接相关。随着儿童危重症的发展、血液净化技术临床应用经验增多、血液净化耗材多样化，目前CBP适应证不断扩大。年国内发布的《连续血液净化治疗儿童严重脓毒症的专家共识》，指导CBP在全身炎症反应综合征、脓毒症、多器官功能衰竭中的临床应用，是儿童血液净化在危重症领域中的重要发展。其他适应证还包括液体超负荷、急性呼吸窘迫综合征、严重电解质紊乱（包括重度乳酸酸中毒、高钙血症、高钠血症等）、心脏外科术后等。PICU部分专家提出重症手足口病也可采用CRRT早期干预，但其机制以及疗效尚有待明确。虽然CBP在儿童危重症的应用效果良好，但其治疗时机一直是学术界争议的课题。尤其对于危重症儿童来说，最佳的介入时机需要我们在临床不断积累经验、不断总结。
研究显示，在需要CRRT的AKI患儿中，其病死率随液体超负荷程度的增加而增加，液体超负荷每增加1％，死亡率增加3％，液体超负荷≥20％的患儿病死率为液体超负荷＜20％的患儿病死率的8.5倍，经过早期CVVH治疗可以降低机械通气持续时间、PICU住院日数、病死率。危重症儿童CRRT治疗时机与病死率关系的资料显示：例PICU急性肾衰竭或者液体超负荷的危重症儿童接受CRRT治疗，病死率47％，应用CRRT的时机为人住PICU至开始CRRT的时间间隔，生存者的时机平均为2.0d，死亡者的时机平均为3.4d，显示早期行CRRT与降低死亡率相关。研究显示，体重≤lOkg的患儿接受CRRT治疗后生存率低于体重＞10kg者，而体重≤5kg组与5kg＜体重≤lOkg组生存率没有差异。
四、CBP治疗技术要求
1．血管通路的建立建立适宜的血管通路是患儿进行血液净化治疗的必要条件。由于儿童的个体差异性很大，首先依据体重、体型不同选择不同的血透导管，为了保证足够的血流量，一般新生儿及体重3～6kg的患儿选7F单针双腔静脉导管，也有报道新生儿选用两根5F单腔静脉导管，但其CBP效果差，一般不超过20h，故目前应用不多；体重6～15kg的患儿选择8F单针双腔静脉导管；体重15～30kg的患儿选择9～10F单针双腔静脉导管；体重＞30kg的患儿选择11.5～12．5F单针双腔静脉导管。建立血管通路时应该遵循操作者熟练、使用方便、穿刺容易、血流量充足等原则。常用的血管选择有股静脉、颈内静脉以及锁骨下静脉。上述血管穿刺置管各有优缺点。成人一般首选颈内静脉，但儿童由于体格小、颈部短小，颈内静脉穿刺难度较大，且难以护理。锁骨下静脉穿刺难度大，且容易并发气胸、血胸等，但血流量大、易于护理。股静脉穿刺技术难度稍低，但血流量较低，并发感染率高。对于初学置管术者、医疗条件有限或患者需要立即进行血液净化者、预计留置时间较短者，可首选股静脉置管，有条件的单位可在超声引导下穿刺。对于小婴儿或者新生儿，血液净化最大的挑战就是静脉通路的建立。
2．血液滤器与管路 由于儿童体重小，血液容量少，不能应用成人的滤器与管路。目前供应儿童的滤器以及管路规格较多，一般选择高分子聚砜膜以及通透性高、生物相容性好、对凝血系统影响小的耗材。
体外循环的血量一般控制在总血容量的10％以下。可根据患儿年龄、体重选择适宜的滤器。膜面积0.1m2的滤器一般应用于体重3kg以下的新生儿，4～20kg可选0.3m2，20～40kg可选0.72m2，＞40kg可选1.0m2或以上。
3．血泵速度设置 通常血泵速度与置管管径以及CRRT治疗设备有关。一般设置血流速度还需考虑患儿疾病以及血流动力学情况。临床上，新生儿以及小婴儿血液流速一般选择8～12ml／（kg·min），幼儿血液流速一般选择6～8ml（kg·min），较大儿童可选3～6ml（kg·min）。较大的血流量有助于减少滤器以及管路凝血，但对血流动力学影响也较大。很多患儿无法耐受刚开始CRRT治疗时如此高的血流量，建议尽量在20～30min内缓慢提高血流量。
4．治疗剂量设置 应用CRRT治疗，治疗剂量的选择是近十年国内外医学界争议的课题之一。年有研究显示在成人危重症患者CRRT治疗中，置换液量35ml／（kg·min）组较20ml／（kg·min）组有较高的存活率，但随后较大样本多中心研究表明置换液量35ml（kg·min）与20ml／（kg·min）两组60d生存率无区别。一般儿童治疗剂量选择为20～35ml（kg·min），较高的治疗剂量会带来很多不良后果，如低血压、氨基酸丢失、低体温、感染等。危重症儿童尤其是脓毒症患儿，一般需要足量、及时的抗感染治疗，较高CRRT治疗剂量可能会影响抗感染效果，这也应该引起注意。
5．抗凝剂的应用 CBP治疗时，抗凝是保障其顺利进行的基本条件之一。儿童CBP常用的抗凝方法为全身肝素抗凝法和局部枸橼酸抗凝法。在治疗中选择适宜的抗凝技术对降低并发症、提高疗效至关重要。使用这两种方法均可产生满意的抗凝效果。但在临床实践中发现使用肝素抗凝时，肝素可进入体内并可能蓄积，增加出血性并发症发生率u4
。肝素抗凝通常需要一个30～50U／kg的首剂量，维持量10～20U／（kg·h）。ACT保持在～s或APTT在60～80s。不良反应主要表现为出血、肝素诱导的血小板减少症。局部枸橼酸抗凝法最近被推荐作为患者行CRRT的首选抗凝治疗策略，具有出血风险低并可有效防止体外循环回路血液凝固的优点。对于活动性出血或高危出血倾向的患儿，应采用局部枸橼酸抗凝法。临床实践指南指出：对于CRRT的抗凝，如果患儿没有枸橼酸抗凝的禁忌，建议使用局部枸橼酸抗凝。局部枸橼酸抗凝法是目前最为理想的抗凝方法之一，该技术通过血路管的动脉端输人枸橼酸钠，螯合血液中游离钙，使血液中有活性的钙离子明显减少，阻止凝血酶原转化为凝血酶以及凝血瀑布反应过程的其他多个步骤，从而达到充分的体外枸橼酸抗凝法抗凝作用。相对于全身肝素抗凝，局部枸橼酸抗凝仅作用于体外循环。目前国内多采用枸橼酸－葡萄糖抗凝溶液A配方（ACD－A），每ml含枸橼酸三钠22.0g、枸橼酸8.0g、葡萄糖24.5g。动脉端给药速度（ml／h）为血泵流速（ml／min）的1.5倍，使体外循环钙离子保持在0.25～0.40mmol／L，静脉端补充5％氯化钙的速度（ml／h）为血泵流速（ml／min）的10％，也可补充葡萄糖酸钙，保持全身离子钙在1.0～1.3mmol／L。局部枸橼酸抗凝是近来儿童CRRT主要进展之一，但其操作复杂，使用不当造成的严重并发症并不少见，如高钠血症、碱中毒、低血钙、枸橼酸蓄积中毒等，尤其对于肝功能损害以及低氧血症患儿来说，应用局部枸橼酸抗凝需慎重。
6．置换液的配置血液滤过时由于血浆中大量的水分和溶质被滤出，所以需要补充相应量的置换液。一般推荐使用含碳酸氢钠的置换液配方。常用的配方为含钠～mmol／L，碳酸氢根为30～40mmol／L，葡萄糖为5～8mmol／L，镁0.5～1.0mmol／L，钾2.5～3.5mmol／L，氯～mmol／L。如果选择局部枸橼酸抗凝的患儿，可适当降低钠及碳酸氢根浓度。
五、体外膜肺氧合（ECMO）与CRRT技术
ECMO是一种体外生命支持技术，为呼吸循环衰竭患儿提供有效的支持治疗。ECMO的基本原理是膜肺和血泵分别起人工肺和人工心的作用。当ECMO运转时，血液从静脉引出，通过膜肺吸收氧，排出二氧化碳，经过气体交换的血，在泵的推动下可回到静脉（VV通路），也可回到动脉（VA通路），前者主要用于体外呼吸支持，后者因血泵可以代替心脏的泵血功能，所以，ECMO既可用于体外呼吸支持，又可用于心脏支持。当患者的肺功能严重受损，对常规治疗无效时，ECMO可以承担气体交换任务，使肺处于休息状态，为患者康复争取宝贵时间。同样患者的心功能严重受损时，血泵可以代替心脏泵血功能，维持血液循环u引。但是，很多应用ECMO治疗的患儿往往会并发AKI以及液体超负荷。此时其他的干预措施难以奏效。CRRT却能够有效且安全地应用于此类患儿。所以，ECMO联合CRRT治疗是目前儿童危重症领域最重要的支持治疗方法。一般采用直接在ECMO管路回路上连接CRRT系统治疗AKI以及液体超负荷。在ECMO支持全身肝素抗凝期间，ECMO联合CRRT治疗有助于减少再次穿刺置管导致出血的风险，也能精确控制CRRT的血流量以及主超滤速度，维持容量和循环稳定。对于多器官功能衰竭的患儿来说，ECMO与CRRT一体化使用，能够实现心、肾、肺等多器官的联合支持，这将是儿童血液净化以及危重症发展的热点。
资料来源：
吴渚，陶少华．儿童连续性血液净化治疗进展．国际儿科学杂志，，42（5）：-98．
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